编者按：癌症患者发生血栓栓塞是除癌症本身之外，导致癌症患者死亡的主要原因。低分子肝素和直接口服抗凝剂是指南推荐的治疗癌症相关血栓及预防复发的药物。近日一项研究显示，生物标志物导向的血栓预防可显著降低胃肠道肿瘤或肺癌高风险患者的血栓栓塞率。
接受抗癌治疗的门诊患者的靶向血栓预防
与癌症相关的血栓栓塞仍是临床管理的一大问题。尽管有多项试验、循证指南和丰富的临床经验，但癌症患者的血栓预防仍然存在问题，主要是因为风险状况的异质性和对出血的担忧。
TARGET-TP是一项开放标签、3 期随机临床试验。纳入在澳大利亚1家大医院和4家地区医院年满18岁或以上的进行全身抗癌治疗的肺癌或胃肠道肿瘤患者。基于纤维蛋白原和D-二聚体水平的血栓栓塞风险评估将个体分为低风险和高风险队列。
高危患者按照 1:1 的比例随机接受依诺肝素 40 mg，每天皮下注射，持续 90 天（根据持续风险延长至180 天）或不接受血栓预防（对照）。主要终点是180天时客观证实的血栓栓塞发生率。
共纳入328 名胃肠道肿瘤或肺癌患者，包括201名胃肠道肿瘤患者和127名肺癌患者。数据分析包括200名随机高风险患者和128名低风险患者。
结果显示，在高危队列中，8 名随机接受依诺肝素治疗的患者 (8%) 和23名对照组患者 (23%) 发生血栓栓塞（HR 0.31，95% CI：0.15-0.70，P= 0.005），对照组的血栓栓塞发生率大约高出三倍。此外，10 名低风险个体 (8%) 发生血栓栓塞，分配至对照组的高风险患者发生血栓栓塞的可能性是低风险组的三倍多（HR 3.33，95% CI：1.58-6.99，P=0.002 ）。风险模型敏感性为 70%，特异性为 61%。
随机接受依诺肝素治疗的患者的大出血率为 1%，高风险对照组和低风险组的大出血率为 2%。依诺肝素组的6个月死亡率为13%，高风险对照组为26%（HR 0.48；95% CI：0.24-0.93；P=0 .03），低风险组为 7%（vs高风险对照组：HR 4.71；95% CI：2.13-10.42；P<0 .001）。
在这项对肺癌和胃肠道肿瘤患者进行的随机临床试验中，根据血栓形成风险按风险评分进行分层，风险导向的血栓预防减少了血栓栓塞，没有出现安全问题，并降低了死亡率。低风险人群避免了不必要的干预。研究结果表明，生物标志物驱动、风险导向的一级血栓预防是该人群的合适方法。
知识与行动的统一
生物标志物导向的血栓预防根据纤维蛋白原和D-二聚体评估，处于血栓事件高风险的患者在接受预防性依诺肝素治疗后，血栓栓塞的发生率为8%，而随机接受安慰剂的患者的血栓栓塞发生率为23%。生物标志物评估处于低风险的患者的血栓栓塞发生率为8%。
研究作者，澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心的Marliese Alexander博士称，研究显示，高风险患者的血栓栓塞事件减少，死亡率降低，无安全问题，并且低风险患者避免不了不必要的干预。在之前使用阿哌沙班和利伐沙班预防血栓的随机试验基础上增加了新的证据。
纤维蛋白原和D-二聚体风险评估模型确定了肺癌和胃肠道肿瘤患者最能从血栓预防中受益以及可以避免干预的患者。未来需要对更大范围的肿瘤群体进行研究，并结合临床医生和患者对抗凝剂选择的偏好。
“鉴于已确定的安全性和有效性数据，我们认为抗凝剂的选择不如适当的队列选择重要，而且不得不承认，我们不太可能看到低分子肝素与口服抗凝剂的头对头试验，”他们说。“这项试验在获得口服抗凝剂安全性数据之前，在试验开始时使用低分子肝素作为黄金标准，亚组分析中尚未详细说明潜在的药物相互作用和出血风险。尽管缺乏全面的安全数据，口服药物有几个优点，特别是与个人偏好和依从性相关。”
述评文章指出，除了与之前的研究一致之外，这项试验还对现有的证据基础进行了有意义的补充。研究结果也支持现有的指南建议，即在门诊为高危患者提供血栓预防。
克利夫兰诊所陶西格癌症研究所Alok A. Khorana博士表示，该领域最大的问题不是哪种基于风险的方法或哪种抗凝剂最适合一级预防，相反，问题在于——是什么阻止癌症患者接受血栓预防？目前更多的随机对照试验数据是支持癌症患者的门诊血栓预防，而不是住院预防。然而，血栓预防在住院患者中被广泛采用，但在门诊中较少考虑。”
“我们迫切需要的是实施科学，系统地缩小我们所知道的和我们行动之间的差距。”
参考文献
1.Alexander M， et al "Risk-directed ambulatory thromboprophylaxis in lung and gastrointestinal cancer: the TARGET-TP randomized clinical trial" JAMA Oncol 2023; DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.3634.
2.Khorana AA "Primary thromboprophylaxis in people with cancer -- where next?" JAMA Oncol 2023; DOI: 10.1001/jamaoncol.2023.3569.