导语
低钾血症是临床较为常见的一种电解质紊乱，尤其常见于心血管疾病和慢性肾脏病（CKD）患者，并显著增加心血管事件及死亡风险。作为新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），非奈利酮高钾血症风险显著低于甾体类MRA。那么，非奈利酮对低血钾的影响又如何呢？近日在2023年欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HFA）上，公布了FIDELITY研究的一项探索性分析，结果令人惊喜，非奈利酮不仅可降低低钾血症发生率，还可降低心血管复合事件及心律失常复合事件的风险。本刊特邀福建省立医院郭延松教授对此进行解读。
郭延松 教授
福建省立医院副院长，主任医师，教授、博士生导师、FACC
福建省医师协会心血管内科医师分会会长，福建省医学会心血管病学分会副主任委员，福建省心血管介入治疗质量控制中心主任，福建省心血管病内科医疗质量控制中心主任，福建省心血管病重点实验室主任，福建省心血管急危重症临床医学研究中心主任
中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会候任主委，中国老年医学学会心电与心功能分会副会长，中国医师协会心血管内科医师分会心衰学组副组长，中国医师协会中西医结合医师分会心血管病专业委员会常委，中国心衰联盟副主席
低钾血症临床常见且危害严重，应高度关注心血管疾病和慢性肾病等高危人群
01
低钾血症的概念及其危害
钾离子是机体正常生理活动的重要阳离子，在保持细胞尤其是心肌细胞正常活动代谢，保持正常渗透压与酸碱平衡中起着重要作用。低钾血症是临床常见的电解质紊乱，其定义为血清钾水平<3.5 mmol/L，可分为三类：轻度低钾，3.0~3.5 mmol/L；中度低钾，2.5~3.0 mmol/L；重度低钾，<2.5 mmol/L[1]。
低于正常范围的钾水平始终与不良临床结局相关，且风险随着低钾血症的严重程度增加而增加[2]。临床上，轻度低钾血症可能表现不明显而易被忽视；长期低钾血症可导致低钾肾病、肌无力、肠麻痹等症状；严重低血钾可累及循环系统、呼吸系统和中枢神经系统，容易诱发恶性心律失常、心血管事件甚至心源性猝死，引起呼吸肌麻痹导致呼吸困难或衰竭，以及烦躁、嗜睡/昏迷甚至死亡。对于心血管疾病或心血管高风险人群如CKD患者，低钾血症导致不良预后的危害尤其不容小觑。
02
低钾血症的流行病学及原因
低钾血症在健康个体中患病率不足1%，但在住院患者中约20%有低钾血症，在使用利尿剂（40%）和心血管疾病（17%）患者中尤为普遍[3]。大规模回顾性研究发现，低钾血症更易发生在65岁以上老年患者以及合并症较多的患者中[4]。
低钾血症病因繁多，总体可分为摄入不足、排出增加、细胞内转移等原因，其中排出过多为低钾血症最常见病因，例如使用噻嗪类利尿剂或袢利尿剂导致排钾过多、CKD引发钾代谢紊乱等。临床上，很多心血管疾病如心力衰竭患者通常需要使用补钾剂或保钾药物。美国一项研究表明，在血清钾离子<4.0 mmol/L时就应该补钾，因心血管疾病患者的低钾血症与死亡风险增加明显相关[5]。
MRA是常用的一类心血管药物，除了带来直接靶器官保护外，还可抑制MR介导的K+-Na+交换，起到排钠保钾作用，不同类型MRA对于血钾水平的影响也不尽相同。非奈利酮是新近上市的首个新型非甾体类MRA，通过抑制因MR过度活化导致的炎症纤维化而发挥心血管和肾脏保护作用，是心血管科医生实现心肾共治、改善心血管风险管理的治疗新手段。其对于低钾血症的影响又如何呢？ESC-HFA2023会议上报道的一项新分析对此进行了探索。
ESC-HFA公布FIDELITY探索性分析：对于糖尿病相关CKD患者，非奈利酮降低低钾血症发生率，并带来心血管及心律失常硬终点获益
研究回顾
FIDELITY研究是一项预先设定的荟萃分析，汇总了非奈利酮两项Ⅲ期临床研究FIDELIO和FIGARO共计13 171例2型糖尿病相关CKD患者数据。结果证实，在基线危险因素控制良好、并使用了可耐受最大剂量RAS抑制剂治疗基础上，非奈利酮显著降低主要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%，显著降低新发心衰风险达32%，显著降低心衰住院风险达22%，同时可带来肾脏获益、延缓肾病进展[6]。
在ESC-HFA2023会议上，Gerasimos Filippatos教授口头报道了FIDELITY研究探索性分析结果，新分析旨在评估非奈利酮对于低钾血症发生率的影响[7]。低钾血症与CKD患者心血管事件发生和死亡密切相关，然而鲜有研究关注CKD患者的低钾血症问题，尤其是在使用RAS抑制剂的患者中，因此低钾血症的发生率和影响在过去很可能被低估了。
该探索性分析利用FIDELITY研究数据集，关键结局指标包括：血清钾水平<4.0 mmol/L或<3.5 mmol/L的发生率，心血管事件复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）事件风险，以及心律失常复合终点（新发房颤/房扑、因心律失常住院或心源性猝死）事件风险。
主要结果如下：
01
非奈利酮降低低钾血症发生率
在纳入的12 859例糖尿病相关CKD患者中，41.1%（5286例）的患者在研究期间经历了血清钾水平<4.0 mmol/L，7.5%（960例）的患者经历了血清钾水平<3.5 mmol/L。在两组基线血钾水平一致的基础上：
与安慰剂组相比，非奈利酮组低钾血症发生率更低（图1）：
血钾水平3.5~<4.0 mmol/L的发生率：非奈利酮组29.1% vs. 安慰剂组38.2%；
血钾水平3.0~<3.5 mmol/L的发生率：非奈利酮组4.4% vs. 安慰剂组9.0%；
血钾水平<3.0 mmol/L的发生率：非奈利酮组0.4% vs. 安慰剂组1.2%。
图1. 低钾血症发生率
02
低血钾水平患者心血管事件发生率显著更高
与基线血钾水平≥4.0 mmol/L的患者相比，基线血钾水平<4.0 mmol/L患者发生心血管复合终点事件的风险显著更高（HR 1.18；95%CI：1.04~1.33，P=0.008），发生心律失常复合终点事件的风险也显著更高（HR 1.21；95%CI：1.01~1.44，P=0.034，图2）。
图2. 心血管事件发生风险
03
非奈利酮降低心血管复合终点事件和心律失常复合终点事件的发生风险
与安慰剂相比：
非奈利酮显著降低心血管复合终点事件风险达14%（HR 0.86；95%CI：0.78~0.95）；
非奈利酮降低心律失常复合终点事件风险达13%（HR 0.87；95%CI：0.76~1.00）；
非奈利酮降低全因死亡风险达11%（HR 0.89；95%CI：0.79~1.00）。
而且，非奈利酮的以上心血管/心律失常/生存获益均不受基线血钾水平的影响（交互P值均>0.05，图3）。
图3. 非奈利酮组心血管复合事件/心律失常复合事件/全因死亡风险更低
该探索性分析显示，在2型糖尿病相关CKD患者中，尽管使用了RAS抑制剂治疗，低钾血症的发生仍较为普遍，且与心血管事件和心律失常事件风险增加相关。非奈利酮可为低钾血症患者提供保护，显著降低心血管事件风险，并有降低心律失常和全因死亡的趋势，全面改善心血管结局。
结语：非奈利酮对血钾具有双向积极影响，同时降低高钾血症和低钾血症发生风险，改善患者远期预后
如前所述，MRA本身机制决定了其存在排钠保钾的作用，通常临床上更多关注其高钾血症的不良反应。甾体类和非甾体类MRA从分子构象到药理学特性等方面均存在差异，非奈利酮是新型非甾体类MRA，对MR的选择性更高、半衰期更短，且无活性代谢产物，理论上高钾血症的发生率低[8]。非奈利酮的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究也证实了这一点，在Ⅱ期ARTS研究中非奈利酮高钾血症发生率明显低于螺内酯[9]，Ⅲ期研究FIDELITY汇总分析显示非奈利酮组患者与安慰剂组的血钾增幅最大差值仅0.21 mmol/L[6]。因此，非奈利酮在带来心血管和肾脏双重获益的同时，高钾血症发生风险和发生水平更低，安全性更佳。
此次新报道的FIDELITY探索性分析则进一步证实，非奈利酮不仅降低高钾血症发生风险和水平，还可同时减少低钾血症的发生率和水平，并显著降低心血管事件和心律失常事件的发生风险。这进一步完善并丰富了非奈利酮对血钾影响的循证医学证据，再次验证了非奈利酮的心血管获益及安全性。
日前，非奈利酮中国适应症更新扩展，取消eGFR限制并补充心血管获益描述，将惠及更多心血管高危患者，助力心血管科医生早期实现心肾共治，改善患者远期预后。今后，随着心血管相关研究证据的不断积累，期待非奈利酮能在更多心血管疾病领域发挥价值，造福更多饱受心肾疾病困扰的患者。
参考文献
1. 吴文芳， 等. 临床合理用药. 2018; 11(1A): 174-175.
2. Palaka E， et al. Int J Clin Pract. 2020; 74(1): e13421.
3. Elliott TL， et al. FP Essent. 2017; 459: 21-28.
4. Bardak S， et al. Int Urol Nephrol. 2017; 49(3): 483-489.
5. Krogager ML， et al. BMC Cardivasc Disord. 2020; 20(1): 386.
6. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
7. Filippatos G， et al. Effect of finerenone on the incidence of hypokalemia in patient