研究背景
左心耳封堵术 (LAAC)可用于预防高卒中风险的心房颤动(AF)患者发生心源性栓塞事件。然而，随机临床试验的长期随访结果很少，而且仅比较了Watchman装置与华法林对房颤血栓栓塞事件的预防，观察到LAAC与较低的非手术相关出血风险相关。目前，直接口服抗凝剂(DOAC)已在很大程度上取代了华法林，因为使用DOAC治疗比华法林出血（包括颅内出血）更少，但是LAAC相对于DOAC的潜在益处尚不清楚，这促使了PRAGUE-17（左心耳封堵术与新型口服抗凝剂治疗心房颤动）试验的开展。
在PRAGUE-17中，我们比较了LAAC和DOAC治疗房颤的复合主要终点的发生率，这些终点包括心源性栓塞、心血管(CV)死亡、临床显著出血以及手术或器械相关并发症。在中位随访20个月时，主要终点的发生率在组间相似。然而，LAAC在出血事件方面的益处是长期的，体现在患者停止抗凝药物和/或双重抗血小板治疗(DAPT)之后。因此，短期结果可能会出现II类错误——错过LAAC对出血风险的益处。相反，较短的随访也会增加I类错误的可能性，即不恰当地得出非劣效性结论。在此，本研究报告了对PRAGUE-17试验人群进行4年随访后的临床结果。
研究方法
PRAGUE-17试验是一项由研究者发起的、多中心、前瞻性、开放标签、随机、非劣效性试验，在捷克共和国的10个心脏中心进行。患者于2015年10月开始入组，2019年1月结束。比较经皮LAAC（Watchman或Amulet）与DOAC（95%阿哌沙班）治疗非瓣膜性房颤且有1、抗凝治疗期间仍发生心源性栓塞；2、需要住院或干预的出血；3、CHA2DS2-VASc≥3且HASBLED≥2的相对高风险患者。主要排除标准包括机械瓣、二尖瓣狭窄、房颤以外的抗凝指征、卵圆孔未闭伴大房间隔瘤、活动性主动脉斑块、有症状的颈动脉粥样硬化、30 天内有临床意义的出血、30 天内发生心源性栓塞事件和肌酐清除率 <30 mL/min。如果随机分配至 LAAC，则进行经食管超声心动图 (TEE) 以排除左房血栓，若合并左房血栓，亦不能入选该研究。
随机接受DOAC治疗的患者服用推荐剂量的利伐沙班、阿哌沙班或达比加群。研究保留从DOAC到LAAC的交叉，适用于在服用DOAC时发生出血的病例。随机分配到LAAC的患者使用市售的Amulet(AbbottInc)或Watchman/Watchman-FLX(Boston Scientific Inc)装置植入。设备选择由心脏中心自行决定。LAAC后，推荐的抗血栓方案为阿司匹林100mg/d加氯吡格雷75毫克/天，持续3个月。如果TEE随后显示没有与设备相关的血栓或残余分流≥5mm，则停用氯吡格雷，并无限期地继续服用阿司匹林。根据患者特征和装置类型，植入后抗血栓方案可以个体化由医生自行决定。对于出血风险高的患者，DAPT可缩短至6周。相反，对于血栓形成风险极高的患者，替代方案包括DOAC替代DAPT 3个月，或DOAC 6周后序贯DAPT 6周。两组均在6周和3、6、9和12个月时进行门诊随访；之后每6个月一次随访。
主要终点是心脏栓塞事件（卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞）、心血管死亡、临床显著出血或手术/设备相关并发症（仅限LAAC组）的复合终点。研究的主要假设为LAAC在主要终点方面不劣于DOAC，应用了改良的意向治疗分析。
研究结果
2015年10月14日至2019年1月18日期间，10个中心招募了415例患者。排除了13例患者，其中8例患者撤回了知情同意书，5例患者在术前TEE中发现了LAA血栓。最终，每组随机分配了201例患者，LAAC组的中位随访时间为3.5年（IQR：2.6-4.3年），DOAC组的中位随访时间为3.5年（IQR：2.6-4.2年），总共1，354例患者-年。入组患者平均年龄为73.3±7.0岁，34.3%为女性，平均CHA2DS2-VASc=4.7±1.5（>25%为CHA2DS2-VASc>6），35.3%的患者既往有心源性栓塞，47.8%的患者有既往临床相关出血。
7.0%的患者（201例中的14例）由于患者拒绝(n=9)或解剖学方面的考虑而未接受手术。所有14例患者均继续随访，其中12例患者转至DOAC。最终，187例患者接受了LAAC，在96.8%的手术尝试中成功封堵了LAA（187人中的181人）。9例患者出现严重并发症，包括1例装置栓塞，需要手术拔除和手术闭合LAA。五例关闭不成功的患者（包括上述患者）也转至DOAC。植入的设备分别是Amulet、Watchman或Watchman-FLX，分别占61.3%、35.9%或2.8%。大多数患者(n=148，81.8%)接受了DAPT，25例患者(13.8%)接受了3个月的阿哌沙班治疗，随后接受了阿司匹林治疗，8例患者(4.4%)接受了6周的阿哌沙班治疗，随后接受了6周的DAPT治疗。在DOAC组中，最常用的抗凝剂是阿哌沙班，192例患者(95.5%)：159例患者(79.1%)和33例患者(16.4%)每天两次使用5mg和2.5mg。达比加群和利伐沙班分别用于8例患者(4.0%)和1例患者(0.5%)。在LAAC队列中的17例患者中，在研究期间的某个时间点开始了长期DOAC（5例患者因缺血性卒中/TIA）。DOAC队列中有26例患者在随访期间永久停止DOAC治疗（其中15例患者因临床相关出血）（n=13）或没有随后交叉至LAAC组。
主要结局发生在49例LAAC患者（共58起事件，8.6起事件/100患者年），和60例DOAC患者中（81起事件，11.9起事件/100患者年）（sHR：0.81；95%CI：0.56-1.18；P=0.27)。在目前的分析中，LAAC仍然不劣于DOAC治疗（非劣效性的单侧P值=0.006）。结果在所有子组中都是一致的，没有统计学上显着的相互作用。
LAAC组有20例患者（每100患者年发生3.0起事件），DOAC组有30例患者因CV原因死亡（每100患者年发生4.4起事件；sHR：0.68；95%CI：0.39-1.20；P=0.19)。两组的非心血管死亡率（sHR：0.99；95%CI：0.55-1.77；P=0.96）和全因死亡率（HR=0.81；95%CI：0.54-1.22；P=0.31）相似。16例LAAC患者（16例事件，15例缺血性和1例出血性事件；其中14例为中风）和15例DOAC患者（18例事件，16例缺血性和2例出血性事件；12例中风）发生卒中/TIA。LAAC的卒中/TIA相应年化率为2.4%，DOAC为2.7%（sHR：1.14；95%CI：0.56-2.30；P=0.72）。排除TIA后，LAAC的卒中年化率为2.1%，DOAC为1.8%（sHR：1.38；95%CI：0.63-3.03；P=0.42）。SE仅发生在DOAC组的1例患者中。临床显著出血发生在24例LAAC患者（29起事件）和32例DOAC患者（40起事件）中。临床相关出血的相应年化率在LAAC组为4.3%，在DOACs组为5.9%（sHR：0.75；95%CI：0.44-1.27；P=0.28）（图3，表2）。然而，LAAC组中的6起出血事件与手术相关。因此，非手术临床相关出血的年化发生率在各组之间存在显着差异：LAAC组为3.4%，DOAC组为5.9%（sHR：0.55；95%CI：0.31-0.97；P=0.039）。
在事后按方案分析中，LAAC组和DOAC组分别有181例和199例患者。LAAC在主要终点结果方面不劣于DOAC（sHR：0.80；95%CI：0.54-1.18；P=0.25；非劣效性的单侧P值=0.020）。全卒中/TIA（sHR：1.01；95%CI：0.48-2.11；P=0.99）、全卒中（sHR：1.30；95%CI：0.57-2.93；P=0.53）或CV死亡率（sHR：0.70；95%CI：0.38-1.31；P=0.27）。组间临床相关出血率无显着差异（sHR：0.76；95%CI：0.44-1.31；P=0.32）；然而，对于非手术和设备相关事件，LAAC再次与显着降低的临床相关出血率相关（sHR：0.52；95%CI：0.29-0.97；P=0.039）。
研究结论
在非瓣膜性房颤卒中和出血高风险患者中，LAAC相对于DOAC在心脏栓塞事件、CV死亡、手术/器械相关并发症或临床相关出血终点方面在长期随访中表现为非劣效性。与DOAC治疗相比，LAAC的非手术临床相关出血率显着降低。但该研究不足以检测卒中发生率的差异。临床相关的出血风险似乎在6个月时出现组间差异。
心语点评
PRAGUE-17试验经过约4年的随访，LAAC组与DOAC组在主要复合终点方面显示出非劣效性。预先指定的mITT分析以及事后符合方案和治疗分析的结果相似。组间全卒中/TIA或CV死亡率无显着差异。在目前的分析中，LAAC组的非手术临床相关出血的发生率显着降低，主要来自晚期出血事件的减少。植入后第一年的事件主要是由手术并发症和植入后抗血栓药物引起的，因此LAAC的益处在更长时间的随访中得到了更充分的认识。这些发现与PROTECT-AF研究、PREVAIL研究结果一致。在本研究LAAC组的48起安全性不良事件中，一半是手术引起的不良事件，这暗示了随着持续的随访，各组之间结果的进一步差异可能更有利于LAAC。本研究中接受LAAC治疗的患者的出血率（每年3.4%）与其他LAAC研究报告的相似：在PROTECT-AF中，植入后（>7天）出血率为每年3.5%。在EWOLUTION和Iberian试验中，显著出血的发生率分别为每年2.7%和3.9%。对出血事件的时间分析显示，从6个月开始的出血事件发生率开始出现差距。术后早期出血受到以下两个因素的影响：1)与手术/器械相关的并发症，通常是出血事件（PRAGUE-17中的9例并发症中有6例是出血事件）；2）暂时更强烈的抗血栓治疗。因此，如何减少手术/器械相关出血也成为了关注焦点。就这一点而言，PINNACLE-FLX临床试验中证实下一代左心耳封堵设备（如Watchman-FLX）似乎与较低的手术并发症发生率相关。器械方面的进步可以进一步降低出血事件的发生率。
本研究的主要限制在于：本研究的复合终点同时包含血栓栓塞、出血事件，可能具有相互竞争的影响，不足以评估主要复合终点各个组成部分之间差异。本研究结果可能不适用于所有AF患者，因为该研究的重点是高CHA2DS2-VASc分数即高出血风险的房颤患者。此外由于研究期间COVID-19大流行造成的影响，并未对所有LAAC患者进行与器械相关的血栓形成前瞻性研究。
参考文献
Osmancik P， Herman D， Neuzil P， et al. 4-Year Outcomes After Left Atrial Appendage Closure Versus Nonwarfarin Oral Anticoagulation for Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2022;79(1):1-14.