四川大学华西医院 贾宇恒 张怡 陈茂
编者按
近日，TCT 2022会议的“最新临床科学研究专场”专场重磅发布了多项有关心脏瓣膜病的最新研究结果，本刊特邀四川大学华西医院陈茂教授团队就CLASP IID试验进行详细解读。
研究背景
退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation， DMR）是由于黏液样变性、弹性纤维缺乏等原因引起的二尖瓣关闭不全。经导管缘对缘修复（transcatheter edge-to-edge repair， TEER）是目前最为成熟的二尖瓣反流介入治疗方式。在TEER器械领域，MitraClip独占鳌头近20年。近年来，许多新TEER器械开始在国际上崭露头角。其中，爱德华公司的PASCAL在一些前瞻性的早期临床试验中显示出不俗效果。CLASP IID试验（Edwards PASCAL TrAnScatheter Valve RePair System Pivotal Clinical Trial）旨在评估PASCAL经导管瓣膜修复系统与MitraClip相比，在外科手术禁忌的症状性DMR患者中的安全性和有效性。
研究方法
CLASP IID是一项前瞻性、多中心随机对照临床试验，在来自美国、欧洲以及加拿大的54个医学中心纳入外科手术禁忌的症状性DMR患者。研究采用非劣效性研究设计，按照2:1的比例随机将患者分配到PASCAL组和MitraClip组。研究主要疗效终点为术后6月时MR≤2+，主要安全终点为术后30天的复合主要不良事件（包括心血管死亡、卒中、心肌梗死、肾替代治疗、严重出血和二尖瓣再介入或外科手术）（图1）.
图1. CLASP IID试验流程
主要结果
研究最终纳入180名患者（PASCAL组117名，MitraClip组63名）。两组在基线特征上无显著差异，PASCAL组和MitraClip组的平均年龄分别为81.1岁和81.2岁，男性分别占66.7%和68.3%，NYHA分级III-IV分别占60.7%和61.9%，平均STS评分分别为4.1和3.6。与MitraClip相比，PASCAL组的器械植入时间较长（60分钟 vs. 41分钟，P<0.001），但器械植入成功率相当（99.1% vs. 100%， P=1.000）。
在主要安全终点方面，PASCAL组与MitralClip组30天主要不良事件发生率为分别为3.4%和4.8%，达到非劣效性检验标准（图2）。
图2. 主要安全终点差异
在主要疗效终点方面，PASCAL组在术后6月MR≤2+的患者比例达到96.5%，与MitralClip组（96.8%）相比达到非劣效性检验标准（图3）。值得注意的是，在术后6月内，PASCAL在MR≤1+这个终点指标上有优于MitraClip的稳定趋势（83.7% vs. 71.2%）（图4）。
图3. 主要疗效终点差异
图4. 术后6月内MR≤1+的持续性
除此之外，研究还评估了6月随访时接受PASCAL治疗的患者在心搏量、心脏功能和生活质量方面的指标，较术前均有显著改善。
研究结论
CLASP IID进一步确立了PASCAL装置在治疗外科手术禁忌的DMR患者上的有效性及安全性，也证明了PASCAL装置能持续有效减少MR，且能有效改善患者心室重构、心脏功能以及生活质量。简而言之，PASCAL系统是一种有效的治疗显著的症状性DMR装置，它进一步扩大了外科手术禁忌的原发性二尖瓣反流患者的经导管治疗选择。
研究解读
由于二尖瓣固有的解剖复杂性及反流机制的异质性，经导管二尖瓣修复器械的开发一直都具有较大技术挑战。TEER目前已成为一种成熟完善的、指南推荐的经导管二尖瓣修复技术，该技术通过夹持二尖瓣反流区的目标瓣叶区域，创建双孔瓣膜结构，以达到减少或消除二尖瓣反流的目的。自1991年二尖瓣缘对缘修复外科治疗首次应用以来，该术式逐渐被运用于二尖瓣脱垂的矫正以及功能性二尖瓣反流的治疗中。MitraClip器械作为该领域的经导管治疗的先行者，是目前全球应用最为广泛的TEER器械。但它也存在一些固有缺陷，使其在某些复杂解剖的二尖瓣治疗中较为棘手。
PASCAL作为TEER器械领域的一支新秀，在多中心、单臂的CLASP先行研究中，表现出高手术成功率、低并发症、持久MR减少和显著的高2年生存率[1-3]。CLASP IID试验是第一个直接比较PASCAL系统和MitraClip系统之间的治疗差异的随机临床研究[4]。试验结果中PASCAL组的患者表现出较低的30天主要不良事件发生率，与MitraClip组相当。这一结果与先行的CLASP研究一致，进一步证明了PASCAL系统用于二尖瓣TEER治疗的安全性[2]。在两组中患者术后MR≤2+均稳定至6月随访。此外，PASCAL组的患者MR≤1+也从出院持续至6月随访；而在MitraClip组，从出院到30天随访和6月随访时这一指标均无较好的持久性。这可能与PASCAL器械的一些特殊设计有关，例如PASCAL装置的中央Spacer填充物有助于填充二尖瓣反流口，且其U型宽桨叶状瓣叶抓捕夹合装置（Paddle）可最大限度帮助二尖瓣瓣叶对合，进而显著、持续减少MR。另外，PASCAL组患者术后的低二尖瓣跨瓣压差持续存在，这也可能归功于其有弹性的镍钛合金设计。
虽然研究显示PASCAL组手术器械操作时间较长（60分钟 vs 41分钟），但对新器械的学习曲线是临床无法避免的现状，随着术者经验积累，实际的临床器械操作时长预计将进一步缩短。研究目前的样本量仍较为有限，未来还需更多高质量、大样本的临床研究证据支持，以促进PASCAL在全球的推广和应用。
总之，CLASP IID试验进一步证明了PASCAL产品治疗DMR的安全性和有效性，为PASCAL系统在美国的获批上市奠定基础，进一步扩大了TEER介入治疗器械的选择。同时，我们也期待未来PASCAL系统的更长期的疗效和成本效益的数据，以及对于功能性二尖瓣反流患者的疗效数据。
参考文献：
1. Szerlip M， Spargias KS， Makkar R， Kar S， Kipperman RM， O'Neill WW et al. 2-Year Outcomes for Transcatheter Repair in Patients With Mitral Regurgitation From the CLASP Study. JACC Cardiovasc Interv. 2021;14:1538-1548.
2. Webb JG， Hensey M， Szerlip M， Sch?fer U， Cohen GN， Kar S et al. 1-Year Outcomes for Transcatheter Repair in Patients With Mitral Regurgitation From the CLASP Study. JACC Cardiovasc Interv. 2020;13:2344-2357.
3. Lim DS， Kar S， Spargias K， Kipperman RM， O'Neill WW， Ng MKC et al. Transcatheter Valve Repair for Patients With Mitral Regurgitation: 30-Day Results of the CLASP Study. JACC Cardiovasc Interv. 2019;12:1369-1378.
4. Lim DS， Smith RL， Gillam LD， Zahr F， Chadderdon S， Makkar R et al. Randomized Comparison of Transcatheter Edge-to-Edge Repair for Degenerative Mitral Regurgitation in Prohibitive Surgical Risk Patients. JACC Cardiovasc Interv. 2022.
专家简介
陈茂教授
四川大学华西医院，心脏内科主任医师、教授、博士、博士后、博士生导师。
中华医学会心血管病分会专家会员（FCSC），美国心脏病学会专家会员（FACC），欧洲心脏病学会专家会员（FESC），中华医学会心血管病分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会常委，中华医学会心血管病分会结构心脏病学组组长，中国医师协会结构心脏病学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会副主任委员，长城国际心脏病学组委员会县域心血管医师联盟副理事长，四川省医学会心血管病专委会前任及候任主任委员。成都国际心脏瓣膜病介入治疗会议（PCR—CIT China Chengdu Valves）、中国中西部心血管病会议执行主席，London Valves会议、Tokyo Valves会议联合国际主席，欧洲心脏病学会（ESC）ESC、欧洲心血管介入治疗会议（PCR）、中国介入心脏病学大会（TCT）、结构性和瓣膜性心脏病介入治疗大会（CSI）等会议的专家会员。
在European Heart Journal、Nature Review of Cardiology等国际顶级期刊上发表文章，现以第一作者或通讯信作者发表SCI论文170余篇，影响因子累计超过500分。主持多项国家十二五、十三五、国家自然科学基金等国家级、省部级科研项目。完成我国西部地区第1例TAVI手术，TAVI完成例数居全国领先水平。
四川大学华西医院心脏内科瓣膜病微创治疗团队
我院陈茂教授领导的心脏瓣膜病介入治疗团队，是由心血管病学、多模态影像学、心血管疾病基础研究、生物医学工程、制造工程学以及人工智能等相关专业人员组成的跨学科产学研合作团队。
团队自2012年起率先在国内开展TAVR微创技术治疗老年性主动脉瓣疾病，至今已完成逾1500例，是全国最大的TAVR中心、全球二叶瓣TAVR例数最多的中心之一，经验丰富，手术成功率超过98%。团队长期深耕既往被视为禁忌的二叶式畸形和非钙化性病变等复杂病变类型的TAVR治疗，在国际上率先提出TAVR时代二叶瓣新分型、环上结构理念与瓣膜尺寸选择方案以及Reshaping TAVR策略，牵头制定首部二叶瓣狭窄TAVR治疗国际专家共识。完成了全球首例“干瓣”TAVR手术、首例TAVR+Liwen手术、首例全可回收自膨式干瓣TAVR手术等多种创新术式。同时，团队亦率先在全国开展经导管肺动脉瓣置换、二尖瓣修复与置换以及三尖瓣修复与置换等介入技术，治疗例数位居前列，完成了亚洲首例经股静脉房间隔二尖瓣置换术。
团队研究成果发表在European Heart Journal、Nature Review of Cardiology、Radiology、JACC:Cardiovascular Interventions等高水平学术期刊，受到国际专家的广泛认可与应用。同时，通过医工结合，团队主导或参与研发多款微创瓣膜介入治疗器械，也是我国主要的微创瓣膜介入器械临床试验中心之一，牵头或参与超过10款器械的上市前临床试验，推动了具有自主知识产权的国产器械的上市应用。此外，团队通过举办多届顶级国际学术会议（PCR-CIT China Chengdu Valves）、瓣膜介入治疗论坛、培训班等形式，促进了心脏瓣膜介入治疗技术的推广应用。团队也受邀完成多次国际学术会议手术转播，受邀赴美国、瑞典、阿根廷、菲律宾、印度等国家以及国内超过百家大型心脏中心进行现场指导心脏瓣膜病介入手术，所提出的“华西经验”在多家中心推广应用。由于在该领域的贡献，团队获得了四川省科技进步一等奖、中华医学科技二等奖等重要科技奖励。
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