导语：2022年欧洲心脏学会（ESC）大会于8月26~29日在西班牙巴塞罗那以线上线下相结合的形式举行，为大家奉上了一场心血管领域的饕餮盛宴。其中，在“热门研究专场5”上，来自加拿大安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学神经科/人口健康研究所的Ashkan Shoamanesh博士报告了PACIFIC-STROKE研究的结果。

 

在急性非心源性缺血性卒中患者中，新型口服FⅪa抑制剂asundexian可能减少症状性缺血性卒中复发或短暂性脑缺血发作（TIA）风险，且不增加大出血或颅内出血风险，安全性良好。该全球性研究在包括中国在内的23个国家进行，复旦大学附属华山医院神经内科董强教授作为研究者之一，对PACIFIC-STROKE结果进行了深入解读。

 

 

研究背景

 

急性缺血性卒中（急性脑梗死）是最常见的卒中类型，约占我国脑卒中的70%^[1]。其中，非心源性缺血性卒中由大动脉粥样硬化、小血管闭塞或其他因素所致，约占缺血性卒中的75%^[2]，具有高复发率、高致残率和高致死率的特点。即使通过目前已有的治疗方法，患者余生仍有较大的卒中复发风险和心血管病风险，长期抗血小板治疗也不能充分解决该问题。

 

长久以来，关于非心源性缺血性卒中患者抗凝治疗的探索之路充满艰辛，其中一个重要因素是抗凝治疗减少血栓形成的益处可能被颅内出血风险增加所抵消^[3，4]。因此，研发安全性更高的新型抗凝药物成为临床迫切需求。COMPASS研究证实，血管疾病患者在抗血小板基础上联合小剂量抗凝药（利伐沙班）可显著降低缺血性卒中风险^[5]，这为进一步探索新型抗凝药在卒中二级预防中的作用提供了支持。

 

Asundexian是一种新型口服的活化凝血因子Ⅺ（FⅪa）抑制剂，可能在不影响止血的情况下预防血栓栓塞。目前针对房颤、急性心肌梗死、急性非心源性卒中开展了该药的一系列Ⅱ期临床试验。之前发表的PACIFIC-AF研究证实，在房颤患者中，与阿哌沙班相比，asundexian出血风险更低^[6]。本次ESC大会公布的PACIFIC-STROKE研究为asundexian治疗非心源性缺血性卒中的有效性和安全性提供了重要初步数据。

 

研究设计

 

PACIFIC-STROKE研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组、剂量探索的Ⅱ期研究，旨在确定asundexian用于急性非心源性缺血性卒中患者的最佳剂量、疗效和安全性。

 

研究方法

 

纳入标准为≥45岁、发病48h内的非心源性缺血性卒中患者，包括轻中度卒中[美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）≤15]患者，接受溶栓或血管内治疗（机械血栓切除术）24h后的患者也可入组。

 

排除标准主要包括：

 

 

研究将患者分为4组：asundexian高剂量组（50 mg Qd）、asundexian中剂量组（20 mg Qd）、asundexian低剂量组（10 mg Qd）和安慰剂组（图1）。主要疗效终点为6个月内磁共振成像（MRI）检测到的症状性缺血性卒中或隐匿性脑梗死的患者数，主要安全性终点为12个月内从随机分组到国际血栓与止血学会（ISTH）定义的大出血和临床相关非大出血（CRNM）首次发生的时间。

 

图1. 研究设计

 

研究结果

 

01

患者基线情况

 

PACIFIC-STROKE研究共纳入23个国家196个中心的1808例患者，asundexian 50 mg组447例，asundexian 20 mg组450例，asundexian 10 mg组455例，安慰剂组456例；1581例患者完成临床试验。

 

患者基线情况如表1所示。患者平均年龄67岁，女性占34%，卒中亚型以小血管闭塞为主（占比45%）、大动脉粥样硬化占比18%、原因不明占35%，平均NIHSS评分为3分，43%患者起始了双联抗血小板治疗。

 

表1. 患者基线情况

 

02

疗效终点

 

在主要疗效终点（缺血性卒中或隐匿性脑梗死的复合终点）方面，治疗6个月时asundexian各剂量组与安慰剂组之间差异无统计学意义（图2）。

 

图2. 主要疗效终点

 

在次要疗效终点方面，包括隐匿性脑梗死、缺血性卒中、任何卒中复发、卒中/血管性死亡/心肌梗死、全因死亡等各个终点，asundexian各剂量组与安慰剂组之间差异均无统计学意义，但可看出asundexian 50 mg组有减少缺血性卒中的趋势（表2）。

 

表2. 次要疗效终点

 

在次要探索性终点方面，中位随访10.6个月的结果表明，asundexian 50 mg组较安慰剂组可显著减少症状性缺血性卒中复发或TIA的复合终点风险达36%（HR 0.64，90%CI：0.41~0.98），且该作用呈剂量依赖性（表3）。

 

表3. 次要探索性终点

 

探索性事后亚组分析进一步显示，有动脉粥样硬化者可能从asundexian治疗中获益更大。在大动脉卒中（TOAST，n=320）患者中，asundexian 50 mg治疗有减少卒中复发或TIA风险的趋势（HR 0.56，90%CI：0.26~1.19）；在影像学证实存在颅内/颅外动脉粥样硬化的患者（n=791）中，asundexian 50 mg治疗显著减少卒中复发或TIA风险达61%（HR 0.39，90%CI：0.18~0.85，图3）。

 

图3. 探索性事后亚组分析

 

03

安全性终点

 

Asundexian安全性良好，不增加患者出血风险，无论是ISTH定义的大出血或临床相关非大出血、所有出血、还是自基线相比的出血转化，asundexian组与安慰剂组之间差异均无统计学意义（图4）。

 

图4. 出血结局

 

研究结论

 

在急性非心源性缺血性卒中患者中，asundexian未降低缺血性卒中或隐匿性脑梗死复合终点风险，也未见剂量反应。但asundexian 50 mg减少症状性缺血性卒中复发或TIA风险，尤其是在有动脉粥样硬化的患者中。与安慰剂相比，asundexian不显著增加大出血或临床相关非大出血风险以及出血转化风险。

 

专家点评

 

 

董强 教授

 

复旦大学附属华山医院

 

我国是卒中大国，据2021中国心血管健康与疾病报告，我国现患脑卒中患者1300万，卒中为我国人口死亡的首要病因^[7]。非心源性缺血性卒中是我国最常见的卒中类型，以大动脉粥样硬化或穿支动脉等小血管闭塞为主要病因。总体来说，缺血性卒中预后差，发病1年后致死/致残率高达1/3^[1，8]。而且，我国卒中复发率高于全球平均水平，中国国家卒中登记研究显示，我国缺血性卒中1年内复发率高达17.7%^[9]，而复发性卒中患者死亡或致残风险是首发患者的9.4倍^[10]。因此，在急性缺血性卒中发生后积极采取有效措施来减少复发，对于改善患者预后意义重大。

 

然而，非心源性缺血性卒中患者即使采用当前指南推荐的治疗方法，包括接受他汀类药物、控制血压和抗血小板治疗等预防性干预措施，患者余生仍存在卒中复发、冠脉不良事件和血管相关死亡的风险，临床对此存在着重要的未满足需求^[11]。

 

而对于大多数非心源性缺血性卒中患者，无论是急性期还是慢性期，目前指南均不推荐进行抗凝治疗，因现有药物在减少血栓形成的同时都存在一定的出血风险，难以兼顾有效性和安全性问题。目前接受抗凝药物治疗的患者，发生颅内出血的比例为0.1%~0.3%，而颅内出血的死亡率高达50%^[4]。尽管近年来新型抗凝药不断上市，包括凝血因子Ⅹa抑制剂（如利伐沙班）和凝血酶抑制剂（如达比加群酯）等，但这些药物在不明原因卒中患者中的探索均告失败。若能研发出有效抗血栓同时不影响或最小限度影响人体正常生理止血功能的新型抗凝药物，则有望突破非心源性缺血性卒中的这种治疗困境。

 

目前多项证据表明，FⅪa抑制可能提供一种更安全的抗凝方法。FⅪa促进凝血，可能导致血管闭塞和血栓形成，但在止血期间对凝块进展的影响很小。一方面，FⅪa对止血功能影响不大，先天性FⅪ缺乏者（血友病C）很少发生自发性出血，严重的甚至完全的先天性FⅪa缺乏也并不增加致命性出血，包括颅内出血和消化道出血^[12]。另一方面，降低FⅪ水平可以预防心血管血栓事件，如缺血性卒中或深静脉血栓^[13]。在Ⅰ期临床试验中，asundexian在健康人群中表现出良好的安全性和耐受性，未见与出血相关的临床不良事件，出血风险与安慰剂相似。在已发表的Ⅱ期临床试验PACIFIC-AF研究中，asundexian在房颤患者中较阿哌沙班出血风险更低^[6]。本次ESC大会发表的PACIFIC-STROKE研究则在非心源性缺血性卒中患者中发现，asundexian具有预防缺血性卒中复发和TIA的潜力，同时出血风险极低。

 

该研究在总体人群的主要疗效终点方面未得出阳性结果，分析主要原因与入组患者卒中亚型为小血管闭塞有关（约占患者半数）。在探索性分析中，asundexian 50 mg可显著降低症状性缺血性卒中复发或TIA风险，尤其是那些有动脉粥样硬化的患者，这就提示asundexian的主要获益人群可能为大动脉粥样硬化性缺血性卒中患者，但这种类型卒中在本研究入组患者中仅占少数（不足20%）。来自COMPASS研究的结果也证实，小剂量利伐沙班联合阿司匹林在稳定性冠心病或外周动脉疾病患者中看到了明显的卒中获益，提示抗凝治疗的获益人群可能需要细分，以后有必要进一步开展设计良好的Ⅲ期临床试验，来进一步验证asundexian在不同缺血性卒中类型患者中的有效性。

 

在出血风险方面，asundexian表现令人满意，在长达10.6个月的中位随访期间，与安慰剂相比没有增加大出血或颅内出血风险，且并未排除接受溶栓或血管内治疗的患者，与其在Ⅰ期研究和PACIFIC-AF研究中的结果相一致。这对于提高抗凝治疗的安全性保障具有重要临床意义。

 

无论如何，PACIFIC-STROKE研究为探索非心源性缺血性卒中患者更安全有效的抗凝治疗迈出了重要一步，不仅再次证实了asundexian极低出血风险的安全性优势，而且为进一步细化获益人群摸索出新方向。期待今后研究能取得良好结果，为满足临床进一步降低卒中复发的治疗需求带来新曙光！

 

参考文献

 

1. 中华医学会， 等. 中华全科医师杂志. 2021; 20(9): 927-946.

 

2. Kleindorfer DO， et al. Stroke. 2021; 52(7): e364-e467.

 

3. 中华医学会神经病学分会， 等. 中华神经科杂志. 2018; 51(9): 666-682

 

4. 任燊红， 等. 药学学报. 2019; 54(6): 991-999.

 

5. Sharma M， et al. Circulation. 2019; 139(9):1134-1145.

 

6. Piccini JP， et al. Lancet. 2022; 399(10333): 1383-1390.

 

7. 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国循环杂志. 2022; 37(6): 553-578.

 

8. Huang Y， et al. Int J Stroke. 2010; 5(5): 351-359.

 

9. Wang Y， et al. Stroke. 2013; 44(5): 1232-1237.

 

10. Hankey GJ， et al. Stroke. 2002; 33(4): 1034-1040.

 

11. Katsanos AH， et al. JAMA Neurol. 2020; 77(10): 1308-1317.

 

12. Emsley J， et al. Blood. 2010; 115(13): 2569-2577.

 

13. Salomon O， et al. Blood. 2008; 111(8): 4113-4117.

 

专家简介

 

 

董强 教授

 

复旦大学附属华山医院

 

中华医学会神经病学分会副主任委员，中国卒中学会副会长，国家神经疾病医学中心副主任，上海市医学会神经内科专业委员会主任委员，上海卒中学会常务副会长；上海市神经内科临床质量控制中心主任，上海市脑卒中预防与救治服务体系主任，上海市神经系统疾病临床医学中心主任，复旦大学附属华山医院神经内科主任。任《中华神经科杂志》《中国临床神经科学》、STROKE AND VASCULAR NEUROLOGY副主编。长期从事脑血管病的基础、教学和临床研究工作。获得国家科技进步奖一等奖、二等奖，教育部科技进步奖二等奖，上海市科技进步奖一等奖等科技奖励。

 

 

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